500 kubikcentimetru formātā Rosi vispirms ieguva otro vietu savā pirmajā sezonā 2000.gadā, sezonu vēlāk ar "Honda" izcīnot pasaules čempiona titulu.
Šajā klasē jau ar nosaukumu "MotoGP" Rosi pievienoja vēl sešus čempiona titulus 2002., 2003., 2004., 2005., 2008. un 2009.gadā, pirmo - ar "Honda", pārējos - ar "Yamaha".
Taču pēdējā laikā par "MotoGP" lielāko zvaigzni kļuva spānis Marks Markess, kurš pasaules čempiona titulu ieguva 2013., 2014., 2016., 2017., 2018. un 2019.gadā.
Rosi pēdējā uzvara sacensībās ir datēta ar 2017.gada Nīderlandes "Grand Prix" izcīņu, viņa pēdējais "pole position" bija 2018.gadā un pēdējais pjedestāls - 2019.gadā.
Pagājušās sezonas kopvērtējumā viņš ieņēma 15.vietu, kas bija nebijis notikums braucējam, kurš kopš savas debijas 1996.gadā nevienās seriālā nebija finišējis ārpus labāko desmitnieka.
Pazemināts uz "Yamaha-SRT" komandu, japāņu ražotāja satelīta komandu, šo sezonu viņš noslēdza 18.pozīcijā.